ЗЕЛБОРАФ - таб, покр

Лечение препаратом Зелбораф ® следует проводить под наблюдением онколога.

Перед применением препарата Зелбораф ® должен быть проведен валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.

Рекомендуемая доза препарата Зелбораф ® составляет 960 мг (4 таб. по 240 мг) 2 раза/сут (суточная доза составляет 1920 мг), внутрь. Зелбораф ® можно принимать как во время еды, так и отдельно от приема пищи, однако следует избегать продолжительного приема обеих доз натощак.

Таблетку следует проглотить целиком, запивая водой. Разжевывать или измельчать таблетку нельзя.

Продолжительность приема препарата

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Зелбораф ® следует прекратить. В случае развития непереносимой токсичности терапию препаратом Зелбораф ® следует приостановить или прекратить (таблицы 1 и 2).

Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее для поддержания режима приема 2 раза/сут, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 ч. Принимать обе дозы препарата одновременно не следует.

В случае возникновения рвоты после приема препарата Зелбораф ® не следует принимать дополнительную дозу, а далее продолжить лечение, как обычно.

При появлении нежелательных реакций или при удлинении интервала QT, корригированного в соответствии с ЧСС (QT_c ), может потребоваться уменьшение дозы, временное прерывание или прекращение приема препарата Зелбораф ® (таблицы 1 и 2).

Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг 2 раза/сут.

При развитии плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение без коррекции дозы.

Таблица 1. Изменение дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных явлений

Степень тяжести нежелательных явлений*

Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф ® в ходе текущего периода лечения

Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф ® при возобновлении лечения

Степень 1 или степень 2 (переносимая)

Перед применением препарата Зелбораф ® пациенты должны пройти валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации. Эффективность и безопасность препарата Зелбораф ® у пациентов, опухоли которых несут редкие BRAF V600 мутации, отличные от V600E и V600K, не была убедительно доказана. Зелбораф ® не следует применять у пациентов со злокачественной меланомой, экспрессирующей BRAF дикого типа.

При применении препарата Зелбораф ® сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в т.ч. об анафилаксии. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием препарата Зелбораф ® следует прекратить.

При применении препарата Зелбораф ® сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза в опорном клиническом исследовании. Зарегистрированы случаи появления лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдрома) на фоне применения препарата Зелбораф ® .

При развитии тяжелых дерматологических реакций дальнейший прием препарата Зелбораф ® следует прекратить.

Усиление действия лучевой терапии

У пациентов, получающих лучевую терапию до, во время или после применения вемурафениба, отмечались случаи повышения чувствительности к лучевой терапии и лучевой дерматит. Необходимо соблюдать осторожность при применении вемурафениба одновременно или последовательно с лучевой терапией.

Удлинение интервала QT

При применении препарата Зелбораф ® наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт". Применение препарата Зелбораф ® не рекомендуется у пациентов с не поддающимися коррекции нарушениями водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния), синдромом удлиненного интервала QT, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты, способствующие удлинению интервала QT.

ЭКГ и исследование водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния) необходимо выполнить перед началом приема препарата и после изменения дозы препарата Зелбораф ®. В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов рекомендуется проводить ежемесячно в течение первых 3 месяцев приема препарата, а затем через каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических симптомов. Если интервал QT_c >500 мс, начинать прием препарата Зелбораф ® не рекомендуется. Если во время лечения интервал QT_c составит более 500 мс, необходимо временно прервать прием препарата Зелбораф ®. устранить водно-электролитные нарушения (в т.ч. баланса магния) и добиться коррекции факторов риска удлинения интервала QT (например, хронической сердечной недостаточности, брадиаритмии). После уменьшения интервала QT_c до значения, составляющего менее 500 мс, следует возобновить прием препарата в более низкой дозе, как описано в таблицах 1 и 2. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение интервала QT_c составляет >500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс прием препарата Зелбораф ® необходимо прекратить.

При применении препарата Зелбораф ® были зарегистрированы серьезные офтальмологические реакции, включавшие увеит (в т.ч. ирит) и окклюзию вен сетчатки. Лечащему врачу рекомендуется регулярно наблюдать за пациентом на предмет развития офтальмологических реакций.

Совместное применение с ипилимумабом

При совместном применении вемурафениба (960 мг или 720 мг 2 раза/сут) с ипилимумабом (3 мг/кг) были зарегистрированы бессимптомное повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина 3 степени тяжести. На основании этих данных совместное применение вемурафениба и ипилимумаба не рекомендуется.

Плоскоклеточная карцинома кожи

У пациентов, получавших Зелбораф ®. описаны случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи, в т.ч. случаи, классифицированные как кератоакантома и смешанная кератоакантома. Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема препарата. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо иссечь, направить на дерматопатологическое исследование и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. При развитии у пациента плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение препаратом Зелбораф ® без коррекции дозы. Врач должен проводить обследование пациента ежемесячно во время терапии и в течение 6 месяцев после лечения препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациенты должны быть проинформированы о том, что при возникновении каких-либо кожных изменений необходимо сообщить об этом врачу.

Плоскоклеточная карцинома другой (некожной) локализации

У пациентов, получавших Зелбораф ®. зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы другой локализации. Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи, состоящее, как минимум, из визуального осмотра слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов, и повторять это обследование через каждые 3 месяца во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема препарата необходимо выполнить КТ органов грудной клетки, а во время приема препарата повторять это обследование через каждые 6 месяцев.

Перед началом приема препарата и по завершении терапии или при наличии клинических симптомов рекомендуется проводить исследования прямой кишки и органов малого таза (у женщин).

После прекращения приема препарата Зелбораф ® обследования с целью выявления плоскоклеточной карциномы другой локализации необходимо продолжать в течение 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует вести в соответствии с клинической практикой.

Новый очаг первичной меланомы

При применении препарата Зелбораф ® были зарегистрированы случаи возникновения новых очагов первичной меланомы. Во всех случаях лечение было хирургическим, и пациенты продолжили лечение без коррекции дозы. Обследование на предмет поражений кожи следует проводить в соответствии с рекомендациями, приведенными выше для плоскоклеточной карциномы кожи.

Другие злокачественные новообразования

Исходя из механизма действия, вемурафениб может вызывать прогрессирование злокачественных новообразований, ассоциированных с мутациями в гене RAS. Требуется тщательно рассмотреть вопрос о соотношении ожидаемой пользы и возможного риска применения препарата у пациентов с ранее перенесенными или сопутствующими злокачественными новообразованиями, ассоциированными с мутациями в гене RAS.

При применении вемурафениба зарегистрированы случаи поражения печени, включая тяжелые. На фоне приема препарата Зелбораф ® могут возникнуть патологические изменения лабораторных параметров, характеризующих функции печени. Перед началом приема препарата необходимо оценить активность печеночных ферментов (трансаминаз и ЩФ), а также концентрацию билирубина, а во время приема препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще при возникновении клинических симптомов. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием препарата (таблица 1).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции стартовой дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

У пациентов, получавших препарат Зелбораф ®. были зарегистрированы реакции фотосенсибилизации от легкой до тяжелой степени тяжести. Всем пациентам во время приема препарата Зелбораф ® следует избегать пребывания на солнце. Пациентам, принимающим препарат, во время пребывания на открытом воздухе следует носить одежду, защищающую от солнца, и использовать солнцезащитные средства с УФА (ультрафиолетовое излучение диапазона А) - и УФВ (ультрафиолетовое излучение диапазона В) - фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор ≥30) для защиты от солнечных ожогов. При реакциях фотосенсибилизации 2 степени (непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу препарата (таблица 1).

Влияние вемурафениба на другие лекарственные препараты

Вемурафениб может повышать экспозицию лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP1А2, и снижать экспозицию препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP3A4, в т.ч. пероральных контрацептивов.

Необходимость коррекции дозы препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии изоферментов CYP1А2 и CYP3A4, следует оценить до начала терапии препаратом Зелбораф ® в зависимости от терапевтического индекса препарата.

При одновременном применении препарата Зелбораф ® и варфарина следует соблюдать осторожность и принимать во внимание MНО.

Влияние лекарственных препаратов на вемурафениб

На фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на Р-гликопротеин (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин). По возможности следует избегать одновременного применения препарата Зелбораф ® с мощными индукторами Р-гликопротеина, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином, зверобоем продырявленным). С целью сохранения эффективности препарата Зелбораф ® следует рассмотреть альтернативные варианты лечения препаратами с меньшим индуцирующим потенциалом.

Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния препарата Зелбораф ® на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить о возможном развитии головокружения, нарушений со стороны глаз и утомляемости, которые могут стать основанием для отказа от вождения.

Симптомы: дозолимитирующая токсичность препарата Зелбораф ® проявлялась в виде сыпи с зудом и утомляемости.

Лечение: в случае подозрения на передозировку необходимо прекратить прием препарата Зелбораф ® и назначить поддерживающую терапию. При появлении побочных реакций необходимо назначить соответствующее симптоматическое лечение. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препаратом Зелбораф ®. не существует.

Субстраты изоферментов системы цитохрома Р450

Результаты исследования лекарственного взаимодействия in vivo, проведенного с участием пациентов с метастатической меланомой, свидетельствуют о том, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP1A2 и индуктором изофермента CYP3A4. Вемурафениб может уменьшать экспозицию веществ, метаболизирующихся преимущественно при участии изофермента CYP3A4. В связи с этим возможно уменьшение эффективности контрацептивных препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4.

Одновременное применение вемурафениба с лекарственными препаратами, метаболизирующимися посредством изоферментов CYP1A2 и CYP3A4 и обладающими узким терапевтическим индексом, не рекомендуется. При невозможности избежать их совместного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP1A2 и снижать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. При необходимости рекомендуется снижение дозы лекарственного препарата, являющегося субстратом изофермента CYP1A2. В ходе проведения клинического исследования было выявлено, что совместное применение с вемурафенибом увеличивает AUC кофеина (субстрата изофермента CYP1А2) в среднем в 2.6 раза (максимально в 5 раз), тогда как AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) снижается в среднем на 39% (максимально до 80%). AUC декстрометорфана (субстрата CYP2D6) и его метаболита декстрофана увеличивалась приблизительно на 47% вследствие эффекта на кинетику декстрометорфана, который может не быть опосредован ингибированием изофермента CYP2D6.

В исследовании in vitro вемурафениб в концентрации 10 мкМ вызывал слабое ингибирование изофермента CYP2B6. Неизвестно, будет ли вемурафениб при достижении C_ss 100 мкМ в крови пациентов (примерно 50 мкг/мл) уменьшать содержание субстратов изофермента CYP2B6, таких как бупропион, при их одновременном применении.

Одновременное применение вемурафениба и варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) может приводить к увеличению AUC последнего на 18%. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг MHO в случае применения вемурафениба в сочетании с варфарином.

В ходе исследовании in vitro было показано, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP2C8. Значение данного наблюдения для человека неизвестно, однако риск клинически значимого влияния на субстраты изофермента CYP2C8 при совместном применении не может быть исключен. Следует соблюдать осторожность при совместном применении вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном, поскольку вемурафениб может повышать концентрацию последних.

Во избежание взаимодействия с лекарственными препаратами после прекращения применения вемурафениба может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней.

Переносчики лекарственных препаратов

В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина и BCRP (breast cancer resistance protein, белок устойчивости рака молочной железы). Клиническое значение этих данных неизвестно. Нельзя исключить, что при одновременном применении с вемурафенибом возможно повышение экспозиции препаратов, транспортируемых при помощи Р-гликопротеина (например, алискирен, колхицин, дигоксин, эверолимус, фексофенадин) или BCRP (например, метотрексат, митоксантрон, розувастатин). В ходе клинического исследования лекарственного взаимодействия с применением дигоксина (препарат-субстрат Р-гликопротеина) было выявлено, что при использовании вемурафениба в многократных пероральных дозах (960 мг 2 раза/сут) увеличивалась экспозиция однократной пероральной дозы дигоксина (увеличение общей системной экспозиции (AUC_last ) и C_max дигоксина в 1.8 и 1.5 раз соответственно). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов Р-гликопротеина. В случае необходимости рекомендуется снизить дозу сопутствующего препарата-субстрата Р-гликопротеина.

В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является ингибитором белка BSEP (Bile Salt Export Pump, экспортирующая помпа желчных кислот). Клиническое значение этих данных неизвестно.

Данные о влиянии вемурафениба на другие переносчики отсутствуют.

Влияние лекарственных препаратов на вемурафениб

В исследованиях in vitro показано, что метаболизм вемурафениба происходит при участии изофермента CYP3A4 и путем глюкуронирования. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например, ритонавира, саквинавира, телитромицина, кетоконазола, итраконазола, вориконазола, позаконазола, нефазодона, атазанавира).

Следует избегать одновременного применения вемурафениба с мощными индукторами Р-гликопротеина, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например, с рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем продырявленным) из-за возможного снижения экспозиции вемурафениба.

В исследованиях in vitro показано, что вемурафениб является субстратом Р-гликопротеина и BCRP. Данных по влиянию индукторов или ингибиторов Р-гликопротеина и BCRP на экспозицию вемурафениба нет. Нельзя исключить, что на фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на Р-гликопротеин (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин) и BCRP (циклоспорин, гефитиниб).

Данные о том, является ли вемурафениб субстратом для других переносчиков, отсутствуют.

Усиление действия лучевой терапии

У пациентов, получающих вемурафениб, наблюдалось усиление токсического действия лучевой терапии. В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию в режиме ≥2 Гр/сут (гипофракционный режим).

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Вемурафениб инструкция

Прочие ингредиенты: кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат; оболочка таблетки: спирт поливиниловый, титана диоксид (E171), макрогол 3350, тальк, железа оксид красный (E172).

№ UA/12699/01/01 от 29.03.2013 до 29.03.2018

фармакодинамика.Механизм действия. Вемурафениб является низкомолекулярным пероральным ингибитором фермента серин-треонинкиназы, который кодируется геном BRAF. Мутации в гене BRAF характеризуются заменой валина в позиции аминокислоты 600, что приводит к конститутивной активации белка BRAF и может способствовать пролиферации клеток в отсутствие факторов роста, которые в норме необходимы для пролиферации.
Доклинические данные свидетельствуют, что вемурафениб потенциально ингибирует BRAF-киназы с активационным кодом 600 мутаций (табл. 1).
Таблица 1. Киназная ингибирующая активность вемурафениба в отношении различных BRAF-киназ

Рекомендованная коррекция дозы вемурафениба, %

Полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC 50), нмоль

Это ингибирующее действие было подтверждено методом ERK-фосфорилирования и клеточным антипролиферационным методом с использованием имеющихся линий меланомных клеток, экспрессирующих V600 мутантной формы BRAF. Результаты клеточного антипролиферационного теста свидетельствуют, что IC 50 в отношении V600 мутировавших клеточных линий (V600, V600R, V600D и V600К) варьировала от 0,016 до 1,131 мкм, в то время как IC 50 против BRAF диких клеточных линий составляла 12,06 и 14,32 мкм соответственно.
Определение статуса мутацииBRAF. Перед началом приема препарата Зелбораф необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования. В клинических исследованиях II и III фазы определение наличия мутации BRAF V600 проводилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (мутационный диагностический тест Кобас 4800 BRAF V600). Также для определения наличия мутации BRAF V600 использовали метод секвенирования.
Клиническая эффективность. Эффективность препарата Зелбораф изучалась в ходе клинического исследования III фазы (NO 25026) у 336 пациентов и в ходе клинического исследования II фазы (NP 22657) у 132 пациентов. У всех больных диагностирована распространенная меланома с мутацией генов BRAF (мутационный диагностический тест Кобас 4800 BRAF V600).
Пациенты, которые ранее не получали лечения (N0 25026). 675 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой и мутацией BRAF V600, ранее не получавших лечения, рандомизированы в группы получавших терапию препаратом Зелбораф (960 мг 2 раза в сутки) (n=337) или дакарбазином (1000 мг/м 2 в 1-й день каждые 3 нед) (n=338). Комбинированными первичными точками оценки эффективности в исследовании были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания. Отмечалось статистически и клинически значимое улучшение комбинированной первичной конечной точки эффективности по общей выживаемости (p<0,0001) и выживаемости без прогрессирования (p<0,0001) (стратифицированный логранговый критерий). Разница в показателях выживаемости без прогрессирования заболевания оказалась значительной и составляла 5,3 мес в группе лечения Зелборафом по сравнению с 1,6 мес в группе дакарбазина, соотношение рисков 0,26 (p<0,0001). Установленный суммарный ответ на терапию составил 48,4% по сравнению с 5,5% в группах лечения Зелборафом и дакарбазином соответственно.
Пациенты, которые не ответили как минимум на одну схему предыдущего системного лечения (NP 22657). Неконтролируемое исследование II фазы, проведенное у 132 пациентов с метастатической меланомой, ранее получавших хотя бы один курс системного лечения, первичный конечный показатель ответа на терапию составил 53% (подтвержденный процент ответа на терапию оценен независимым исследовательским комитетом) при среднем периоде наблюдения 12,9 мес. Средняя продолжительность общей выживаемости составила 15,9 мес. Частота достижения общей выживаемости через 6 мес составила 77%, через 12 мес — 58%.
Фармакокинетика. Вемурафениб относится к IV классу субстанций (характеризуется низкой растворимостью и проницаемостью) по критериям системы классификации лекарственных средств. Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивались методом некомпартментного анализа в ходе исследований I и III фазы (20 пациентов, получавших препарат в дозе 960 мг 2 раза в сутки в течение 15 дней, и 204 пациентов, у которых достигнуто равновесное состояние после приема препарата в течение 20 дней), а также популяционным фармакокинетическим методом.
Всасывание. Абсолютная биодоступность вемурафениба неизвестна.
При приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в сутки в форме таблеток по 240 мг медиана времени до достижения C_max в плазме крови составляет около 4 ч. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в сутки отмечают выраженное накопление препарата, которое характеризуется существенной индивидуальной вариабельностью. В исследовании II фазы AUC_0-8 ч и C_max в первый день составили 22,1±12,7 мкг•ч/мл и 4,1±2,3 мкг/мл соответственно. По результатам некомпартментного анализа, после приема вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в сутки соотношение варьировало от 15- до 17-кратного по AUC и от 13- до 14-кратного по C_max. при этом в равновесном состоянии AUC_0-8 ч и C_max составляли 380,2±143,6 мкг•ч/мл и 56,7±21,8 мкг/мл соответственно.
Пища (с высоким содержанием жиров) повышает относительную биодоступность однократной дозы вемурафенибу 960 мг. Среднее геометрическое отношение между состоянием после приема пищи и натощак составило для C_maх и AUC 2,6 и 4,7 раза соответственно. Среднее Т_maх росло от 4 до 8 ч при приеме вемурафениба единовременно вместе с пищей.
На сегодня неизвестно, влияет пища на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии. Прием вемурафениба натощак может привести к значительно более низкой экспозиции в равновесном состоянии, чем одновременный прием с пищей или через короткий промежуток времени после еды. Ожидается, что случайный прием вемурафениба натощак оказывает незначительное влияние на экспозицию в равновесном состоянии из-за высокого накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Данные по безопасности и эффективности, полученные в пилотных исследованиях с участием пациентов, принимавших вемурафениб вместе с пищей или без нее.
Разница в экспозиции может отмечаться в связи с различиями в желудочно-кишечном содержимом и объеме, рН, моторике и времени прохождения, а также составе желчи.
В равновесном состоянии средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови стабильна в течение 24 ч, о чем свидетельствует среднее соотношение 1,13 между концентрацией в плазме крови до и через 2–4 ч после приема утренней дозы.
После перорального приема константа скорости всасывания у популяции пациентов с метастатической меланомой составляет, по расчетам, 0,19 ч –1 (с индивидуальной вариабельностью 101%).
Распределение. Объем распределения вемурафениба, который выявляют у пациентов с метастатической меланомой, составляет 91 л (с индивидуальной вариабельностью 64,8%). Препарат характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови in vitro (>99%).
Метаболизм. Относительные количественные соотношения вемурафениба и его метаболитов были изучены в ходе клинического исследования баланса массы тела человека с однократной дозой меченного изотопом 14 С вемурафениба, введенного перорально в равновесном состоянии. CYP 3A4 является основным ферментом, отвечающим за метаболизм вемурафениба in vitro. Также у человека идентифицированы метаболиты конъюгации (глюкуронидация и гликозилирование). Однако в плазме крови препарат находится преимущественно в неизмененном виде. Хотя метаболизм и не приводит к появлению релевантных количеств метаболитов в плазме крови, влияние метаболизма на экскрецию не может быть исключено.
Выведение. Клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29,3 л/сут (индивидуальная вариабельность — 31,9%). T_½ вемурафениба, по данным популяционного фармакокинетического анализа, составляет 51,6 ч (диапазон между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8–119,5 ч).
При пероральном приеме вемурафениба в среднем 95% дозы выводилось в течение 18 дней. Большинство материала, связанного с вемурафенибом (94%), выводилось с калом и менее 1% — с мочой. Выделение с желчью неизмененного препарата может быть важным путем выведения препарата. Однако в связи с неизвестной абсолютной биодоступностью значение выделения препарата через печень и почки в неизмененном виде неизвестно. Вемурафениб является субстратом и ингибитором P-gp in vitro .
Фармакокинетика у особых групп
Пациенты пожилого возраста: по результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба.
Гендерные различия: в ходе популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что пол оказывает статистически значимое влияние на индивидуальную вариабельность фармакокинетических параметров: клиренс, отмечаемый у мужчин, больше на 17%, а объем распределения — на 48%. Непонятно, причиной этому являются пол или размер тела. Однако эта разница не столь велика, чтобы корректировать дозу в зависимости от размера тела или пола.
Пациенты с нарушениями функции почек: в ходе популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных в клинических исследованиях с участием пациентов с метастатической меланомой, продемонстрировано, что почечная недостаточность легкой или средней степени не влияет на клиренс вемурафениба (клиренс креатинина >40 мл/мин).
Нет данных по пациентов с тяжелым нарушением функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты с нарушениями функции печени. на основании доклинических данных и исследований масс-баланса, у человека вемурафениб выделяется преимущественно через печень. В популяционном фармакокинетическом анализе с использованием данных клинических исследований у пациентов с метастатической меланомой повышение уровня АсАТ и АлАТ и общего билирубина почти до трехкратного превышения верхней границы нормы не влияло на клиренс вемурафениба. Недостаточно данных для определения эффекта метаболической или экскреторной печеночной недостаточности на фармакокинетику вемурафениба (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дети: исследования фармакокинетических параметров вемурафениба у детей и подростков не проводились.

монотерапия неоперабельной или метастатической меланомы, в клетках которой выявлены мутации BRAF V600.

лечение вемурафенибом проводится только под контролем онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Перед началом приема препарата Зелбораф необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и фармакодинамика). Рекомендуемая доза вемурафениба составляет 960 мг (4 таблетки по 240 мг) 2 раза в сутки, суточная доза — 1920 мг. Вемурафениб можно принимать вместе с пищей или без пищи, но следует избегать принимать последовательно обе дневные дозы натощак (см. Фармакокинетика). Обе дозы следует принимать за час до или через 2 ч после еды. Таблетки вемурафениба проглатывают, запивая стаканом воды. Таблетки вемурафениба не следует разжевывать или разламывать.
Продолжительность лечения. Терапию вемурафенибом рекомендуется продолжать до начала прогрессирования болезни или появления недопустимых признаков токсичности (см. табл. 2 и 3).
Пропущенные дозы. Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позже для поддержания режима дозирования 2 раза в сутки, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 ч. Не следует принимать обе дозы одновременно.
Рвота. При возникновении рвоты после приема вемурафениба не следует принимать дополнительную дозу Зелборафа, однако лечение следует продолжать по обычной схеме.
Коррекция дозы. Если появились побочные реакции или удлинился интервал Q–Tс. могут потребоваться снижение дозы препарата, временное прекращение лечения или окончательное прекращение применения вемурафениба (табл. 3).
Не следует снижать дозу ниже 480 мг 2 раза в сутки.
При плоскоклеточном раке кожи изменять дозу препарата или прерывать его прием не рекомендуется.
Таблица 2. Коррекция дозы в соответствии со степенью тяжести побочных реакций

Степень тяжести побочных эффектов (СТС-АЕ)*

Рекомендуемая коррекция дозы вемурафениба

Степень I или II (переносимые)

Специальные рекомендации по дозированию
Пациенты пожилого возраста: пациентам в возрасте ≥65 лет специальная коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции почек: существуют ограниченные данные по применению препарата у пациентов с почечной недостаточностью. Риск увеличения экспозиции у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может быть исключен. Следует тщательно наблюдать пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и фармакокинетика).
Нарушение функции печени: существуют ограниченные данные по применению препарата у пациентов с печеночной недостаточностью. Поскольку вемурафениб выделяется через печень, у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью возможна повышенная экспозиция, поэтому следует тщательно наблюдать за состоянием таких пациентов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и фармакокинетика).
Пациенты неевропеоидной расы: безопасность и эффективность не установлены. Данные отсутствуют.

повышенная чувствительность к вемурафенибу и другим компонентам препарата.

наиболее частыми побочными реакциями (>30%), о которых сообщалось при применении вемурафениба: артралгия, слабость, сыпь, реакция фоточувствительности, тошнота, алопеция и зуд. Очень часто сообщалось о плоскоклеточной карциноме кожи, лечение которой обычно было хирургическим.
Для определения частоты побочных реакций использованы следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<10 000).
Побочные реакции на препарат зарегистрированы в двух клинических исследованиях: исследования фазы III с участием пациентов с неоперабельной меланомой или меланомой IV стадии и наличием мутации BRAF V600 и исследования фазы II у пациентов с меланомой IV стадии и наличием мутации BRAF V600, у которых по меньшей мере один курс предварительной системной терапии был неэффективным. Кроме того, сообщают о побочных реакциях, которые были получены из отчетов по безопасности всех клинических исследований и постмаркетинговых источников. Следующие побочные реакции чаще наблюдали в клинических исследованиях фазы II и III. Для оценки токсичности вемурафениба использовались критерии СТСАЕ (NCI) версии 4.0 (общие критерии токсичности). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.
Инфекции и инвазии: часто — фолликулит.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто — плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, папиллома кожи; часто — базальноклеточная карцинома, новая первичная меланома + ; иногда — плоскоклеточная карцинома некожной локализации *+ ; редко — прогрессирование существующей хронической миеломоноцитарной лейкемии (с мутацией NRAS) # .
Со стороны крови и лимфатической системы. редко — нейтропения.
Нарушение обмена веществ, метаболизма. очень часто — снижение аппетита.
Со стороны нервной системы. очень часто — головная боль, нарушение вкуса; часто — паралич VII пары черепно-мозговых нервов, головокружение; иногда — периферическая невропатия.
Со стороны органа зрения. часто — увеит; иногда — окклюзия вены сетчатки.
Со стороны сосудов. иногда — васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. очень часто — кашель.
Со стороны пищеварительной системы. очень часто — диарея, рвота, тошнота, запор; иногда — панкреатит # .
Со стороны печени и желчевыводящих путей. иногда — повреждение печени *# .
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. очень часто — реакция фоточувствительности, актинический кератоз, сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог; часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, панникулит (в том числе узловая эритема), фолликулярный кератоз; иногда — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона; редко — медикаментозный сыпь с эозинофилией и системным поражением (DRESS-синдром) *# .
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани. очень часто — артралгия, миалгия, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в спине; часто — артрит.
Общие нарушения. очень часто — слабость, гипертермия, периферический отек, астения.
Исследование. очень часто — повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы; часто — повышение уровня АлАТ, повышение уровня ЩФ, повышение уровня билирубина, уменьшение массы тела, удлинение интервала Q–T ; иногда — повышение уровня АсАТ.
*Явления из отчетов по безопасности всех исследований
# Явления, полученные во время постмаркетингового применения.
+ Причинно-следственная связь с применением лекарственного средства, которую считают, как минимум, возможной.
Отдельные побочные реакции
Повышение уровня печеночных ферментов. Приведенные изменения уровня печеночных ферментов, отмеченные в клиническом исследовании фазы III, касаются части пациентов, у которых произошли изменения от начального уровня до степени III или IV: очень часто — повышение уровня ГГТ; часто — повышение уровня АлАТ, повышение уровня ЩФ, повышение уровня билирубина; иногда — повышение уровня АсАТ.
В III фазе клинических исследований регистрировали изменение активности печеночных ферментов от начального до III или IV степени тяжести, где уровень ГГТ повышался у 11,5% больных, уровень ЩФ — у 2,9% больных и уровень билирубина — у 1,9% больных.
Не отмечено повышения уровня АлАТ, ЩФ или билирубина до IV степени тяжести.
Повреждение печени. На основе критериев медикаментозно индуцированных повреждений печени, разработанных международной экспертной рабочей группой врачей и ученых, повреждение печени было определено как один из следующих параметров патологических изменений лабораторных показателей:

• ≥5 выше верхней границы нормы АлАТ;
• ≥2 выше верхней границы нормы ЩФ (если нет другой причины повышения уровня ЩФ);
• ≥ 3 выше верхней границы нормы АлАТ с одновременным повышением концентрации билирубина >2 выше верхней границы нормы.

Плоскоклеточная карцинома кожи. Частота случаев появления плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов, получавших препарат Зелбораф в различных исследованиях, составляла около 20%. В большинстве случаев после анализа образцов тканей, выполненного в независимой центральной дерматологической лаборатории, образования были классифицированы как кератоакантомы или смешанные кератоакантомы (52%). Среди новообразований, классифицированных как «другие» (43%), преобладали доброкачественные поражения кожи (например обычная бородавка, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста/доброкачественная киста). Плоскоклеточная карцинома кожи обычно развивалась на начальном этапе терапии, медиана времени до первого появления составила 7–8 нед. Примерно у 33% пациентов, у которых была диагностирована плоскоклеточная карцинома кожи, отмечали рецидивы карциномы, медиана времени до повторного появления плоскоклеточной карциномы кожи составляла 6 нед. В описанных случаях лечение плоскоклеточной карциномы кожи, как правило, было хирургическим. После хирургического удаления опухоли пациенты могли продолжать прием препарата без необходимости в коррекции дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Новая первичная меланома. В клинических исследованиях сообщалось о новой первичной меланоме. В описанных случаях лечение было хирургическим. После хирургического удаления опухоли пациенты могли продолжать прием препарата без коррекции дозы. Следует проводить мониторинг на предмет поражений кожи (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Реакции гиперчувствительности. Сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, связанные с применением вемурафениба. Среди серьезных реакций гиперчувствительности отмечали синдром Стивенса — Джонсона, генерализованную сыпь, эритему, гипотензию. При возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности лечение вемурафенибом следует отменить навсегда (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны кожи. О тяжелых реакциях со стороны кожи сообщалось у пациентов, получавших вемурафениб, включая редкие случаи синдрома Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в пилотном клиническом исследовании. При возникновении тяжелых реакций со стороны кожи лечение вемурафенибом следует отменить навсегда.
Удлинение интервала Q–T. Централизованный анализ параметров ЭКГ, зарегистрированных в ходе открытого неконтролируемого исследования интервала Q–T II фазы с участием 132 пациентов, получавших препарат Зелбораф в дозе 960 мг 2 раза в сутки, свидетельствует об увеличении корректированного интервала Q–T. что зависело от длительности приема препарата. Среднее увеличение корректированного интервала Q–T после первого месяца приема препарата стабильно составляло 12–15 мс, наиболее выраженное среднее увеличение корректированного интервала Q–T (15,1 мс; верхняя граница 95% доверительного интервала: 17,7 мс) отмечалось в течение первых 6 мес терапии (n=90). У 2 пациентов (1,5%) на фоне применения препарата абсолютное значение корректированного интервала Q–T составило >500 мс (III степень согласно общим критериям токсичности побочных эффектов), и только у 1 пациента (0,8%) увеличение этого показателя по сравнению с исходным значением составляло >60 мс (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты особых групп
Пациенты пожилого возраста. В исследовании III фазы 94 (28%) из 336 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, получавших лечение вемурафенибом, были в возрасте ≥65 лет. У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) отмечают повышенную вероятность развития побочных реакций, в том числе плоскоклеточной карциномы кожи, снижение аппетита и кардиальных расстройств.
Гендерные особенности. В ходе клинических исследований вемурафениба у женщин чаще регистрировались следующие побочные реакции III степени тяжести: сыпь, артралгия и фоточувствительность.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалисты здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

перед началом приема препарата Зелбораф необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли с использованием валидированного метода исследования. Эффективность и безопасность вемурафениба для пациентов с опухолями, экспрессирующими BRAF V600 не Е-мутации, однозначно не установлены. Вемурафениб не следует применять у пациентов с диким типом BRAF злокачественной меланомы.
Реакции гиперчувствительности. На фоне приема препарата Зелбораф зарегистрировано серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать синдром Стивенса — Джонсона, генерализованную сыпь, эритему и АГ. При развитии серьезных реакций гиперчувствительности прием препарата Зелбораф следует прекратить навсегда.
Дерматологические реакции. В пилотных клинических исследованиях сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях у пациентов, получавших вемурафениб, включавших редкие случаи синдрома Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При применении препарата Зелбораф сообщали о случаях медикаментозной сыпи с эозинофилией и системным поражением (DRESS-синдром) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). У пациентов, перенесших тяжелую дерматологическую реакцию, лечение вемурафенибом следует прекратить навсегда.
Удлинение интервала Q–T. Удлинение интервала Q–T. пропорциональное длительности применения препарата, отмечали в ходе неконтролируемого открытого исследования интервала Q–T II фазы, в котором принимали участие ранее леченные пациенты с метастатической меланомой (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Удлинение интервала Q–T может способствовать повышению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа пируэт. Лечение вемурафенибом не рекомендуется пациентам с некорригированными нарушениями электролитного баланса (в том числе магния) и синдромом удлинения интервала Q–T. а также пациентам, принимающим лекарственные препараты, способствующие удлинению интервала Q–T. Перед началом приема препарата, через месяц лечения вемурафенибом и после каждой смены его дозы необходимо выполнить ЭКГ и исследование электролитного баланса. В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов необходимо повторять (в частности при тяжелом нарушении функции печени) ежемесячно в течение первых 3 мес, а далее через каждые 3 мес или чаще при наличии клинических показаний. Если корректируемый интервал Q–T составляет >500 мс, начинать прием препарата Зелбораф не рекомендуется. Если во время лечения корректируемый интервал Q–T составляет >500 мс, следует прервать лечение препаратом Зелбораф, устранить электролитные нарушения (в том числе баланс магния) и достичь коррекции кардиальных факторов риска удлинения интервала Q–T (например застойная сердечная недостаточность, брадиаритмия). Не следует повторно инициировать лечение до тех пор, пока интервал Q–T не будет <500 мс, и повторное лечение следует начинать со сниженной дозы, как описано в табл. 3. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение корректированного интервала Q–T составляет >500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата >60 мс, прием препарата Зелбораф следует прекратить навсегда.
Офтальмологические реакции. Сообщалось о серьезных офтальмологических реакциях, в том числе увеите, ирите и окклюзии вены сетчатки. Следует проводить регулярное наблюдение пациентов на предмет появления офтальмологических реакций.
Плоскоклеточная карцинома кожи. У пациентов, получавших препарат Зелбораф, описаны случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи, в том числе случаи, классифицированные как кератоакантомы и смешанные кератоакантомы. Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема препарата и повторять обследование во время лечения. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо удалить хирургическим путем, направить пациента к дерматологу и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. Контроль за состоянием кожи пациента следует продолжать ежемесячно в течение 6 мес после лечения плоскоклеточной карциномы кожи. При возникновении плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжать лечение без коррекции дозы. Контроль за состоянием кожи пациента должен продолжаться в течение 6 мес после прекращения приема препарата Зелбораф или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациентов следует проинформировать о том, что при возникновении каких-либо изменений на коже необходимо сообщить об этом врачу.
Плоскоклеточная карцинома другой локализации. В клинических исследованиях применения вемурафениба у пациентов с меланомой не зарегистрированы случаи плоскоклеточной карциномы некожной локализации. Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи (как минимум визуальный осмотр слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов) и повторять это обследование через каждые 3 мес во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема препарата необходимо выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, а при приеме препарата повторять это обследование через каждые 6 мес. Осмотр анальной зоны и органов малого таза (у женщин) рекомендуется до и в конце лечения вемурафенибом или при клинических показаниях к проведению обследования.
После прекращения приема препарата Зелбораф обследование с целью выявления плоскоклеточных карцином необходимо продолжать в течение 6 мес или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует расценивать как клинические показания к проведению обследования.
Первичная меланома, возникшая повторно. В клинических исследованиях сообщалось о первичной меланоме, которая возникала повторно. Эти случаи лечили хирургическим путем, и пациенты продолжали лечение без коррекции дозы. Мониторинг патологических изменений кожи проводят, как описано выше для плоскоклеточной карциномы кожи.
Другие злокачественные новообразования. Из-за своего механизма действия вемурафениб может вызвать прогрессирование рака, связанного с мутациями гена RAS (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Необходимо тщательно взвесить преимущества и риски, прежде чем назначать вемурафениб пациентам с раком, связанным с мутацией гена RAS. в том числе в анамнезе.
Панкреатит. Сообщалось о случаях панкреатита у лиц, проходивших терапию вемурафенибом. Необъяснимую боль в животе необходимо немедленно исследовать (включая измерения уровней сывороточной амилазы и липазы). Необходимо тщательно контролировать пациентов после приступа панкреатита перед повторным началом терапии вемурафенибом.
Повреждение печени. На фоне приема препарата Зелбораф могут возникать патологические изменения лабораторных параметров, характеризующих функцию печени (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Перед началом приема препарата необходимо оценить уровень печеночных ферментов (трансаминаз и ЩФ) и билирубина, а во время приема препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще, если есть клинические показания. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует снизить дозу, прервать или прекратить прием препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Печеночная недостаточность. Коррекции начальной дозы вемурафениба не требуется пациентам с печеночной недостаточностью. Состояние пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени в связи с метастазами в печень без гипербилирубинемии следует контролировать в соответствии с общими рекомендациями. Получены очень ограниченные данные относительно пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени. У пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени экспозиция препарата может увеличиваться (см. Фармакокинетика). В связи с этим рекомендуется мониторинг, особенно через несколько первых недель лечения, поскольку возможна кумуляция. Кроме того, рекомендуется мониторинг ЭКГ ежемесячно в течение 3 первых месяцев.
Почечная недостаточность. Коррекции начальной дозы вемурафениба не требуется пациентам с почечн

Дата добавления: 18/11/2013
Дата изменения: 08/06/2016