Дексдор: инструкция по применению, описание, фармакологические свойства, противопоказания, передозировка

Перед покупкой лекарства ДЕКСДОР внимательно прочитайте инструкцию по применению, способы применения и дозы, а также другую информацию по лекарственному препарату ДЕКСДОР. В справочнике лекарств на МедКруг.ру вы можете найти необходимую информацию: отзывы, инструкцию по применению, эффективность

Концентрат: прозрачный, бесцветный раствор.

Исследование лекарственных взаимодействий проводилось только у взрослых.

Одновременное применение дексмедетомидина со средствами для анестезии, седативными, снотворными средствами и наркотическими анальгетиками скорее всего будет приводить к усилению их эффекта. Данное предположение подтверждено исследованиями с изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом.

Фармакокинетические взаимодействия между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом не выявлены. Однако вследствие возможных фармакодинамических взаимодействий при их одновременном применении с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или одновременно применяемых средств для анестезии, седативных, снотворных средств или наркотических анальгетиков.

В исследованиях на микросомах печени человека изучалась способность дексмедетомидина ингибировать цитохром Р450, включая изофермент CYP2B6. Согласно исследованиям in vitro. существует потенциальная возможность взаимодействия между дексмедетомидином и субстратами (главным образом изофермента CYP2B6) in vivo .

По результатам исследований in vitro. дексмедетомидин способен индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4, такая возможность в исследованиях in vivo не исключается.

У пациентов, принимающих ЛС, вызывающие снижение АД и брадикардию, например β-адреноблокаторов, следует учитывать возможность усиления указанных эффектов (однако дополнительное усиление этих эффектов в исследовании с эсмололом было умеренным).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Фармакокинетика дексмедетомидина изучалась у здоровых добровольцев при краткосрочном в/в введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата.

Распределение. Дексмедетомидин подчиняется двухкамерной модели распределения. У здоровых добровольцев он подвергается быстрой фазе распределения с периодом полураспределения, равным 6 мин.

Среднее значение терминального T_1/2 приблизительно равно 1,9–2,5 ч (минимум — 1,35, максимум — 3,68 ч) и среднее значение V_ss приблизительно равно 1,16–2,15 л/кг (90–151 л). Среднее значение плазменного клиренса — 0,46–0,73 л/ч/кг (35,7–51,1 л/ч). Средняя масса тела, характерная для указанных V_ss и клиренса, равнялась 69 кг. Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов отделения интенсивной терапии после введения препарата ≥24 ч сопоставима. Расчетные фармакокинетические параметры: T_1/2 приблизительно равен 1,5 ч, V_ss — приблизительно 93 л и клиренс — приблизительно 43 л/кг. В диапазоне доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/ч фармакокинетика дексмедетомидина линейна, он не кумулирует при лечении, длящемся на протяжении периода до 14 дней. Связь с белками плазмы дексмедетомидина — 94%. Степень связывания с белками плазмы постоянна в диапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с α₁ -кислым гликопротеином, сывороточный альбумин является основным белком, с которым дексмедетомидин связывается в плазме.

Метаболизм и выведение. Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Начальный метаболизм протекает по трем метаболическим путям: прямое N-глюкуронирование, прямое N-метилирование и опосредованное цитохромом Р450 окисление. Преобладающими метаболитами дексмедетомидина в кровотоке являются два изомерных N-глюкуронида.

Метаболит H-l (N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид) также является основным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Цитохром Р450 катализирует образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексмедетомидин образуется путем гидроксилирования по 3-метильной группе дексмедетомидина, и Н-3 образуется за счет окисления имидазольного кольца. Согласно доступной информации, образование окисленных метаболитов опосредуется рядом изоферментов цитохрома Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью.

После в/в введения радиоактивно меченого дексмедетомидина через 9 дней приблизительно 95% радиоактивности обнаруживалось в моче и 4% — в фекалиях. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, составляющие 34% введенной дозы, и N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид, составляющий 14,51% дозы. Второстепенные метаболиты: дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3-гидроксиметилдексмедетомидин и его О-глюкуронид составляют 1,11–7,66% дозы. Менее 1% неизмененного дексмедетомидина обнаруживается в моче. Около 28% метаболитов в моче являются неустановленными второстепенными.

Особые группы пациентов

Значительные различия в фармакокинетике в зависимости от возраста и пола отсутствуют.

Печеночная недостаточность. По сравнению со здоровыми добровольцами у лиц с печеночной недостаточностью снижается степень связывания дексмедетомидина с белками плазмы. Средняя доля несвязанной фракции дексмедетомидина колебалась от 8,5% у здоровых добровольцев до 17,9% у лиц с тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (классы А, В и С по шкале Чайлд-Пью) снижался печеночный клиренс дексмедетомидина, и удлинялся T_1/2 из плазмы. Средние значения плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью составляли соответственно 59, 51 и 32% от наблюдаемых у здоровых добровольцев. Средний T_1/2 у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью удлинялся до 3,9, 5,4 и 7,4 ч соответственно. Несмотря на то что подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта, у пациентов с печеночной недостаточностью, в зависимости от степени нарушения или клинического ответа, следует рассмотреть возможность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата.

Почечная недостаточность. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) фармакокинетика дексмедетомидина не изменяется.

Дети. Данные у детей от 2 мес до 17 лет ограничены. T_1/2 дексмедетомидина, вероятно, сравним со взрослыми. В возрастных группах 2–20 мес и 2–6 лет, скорректированный по массе тела плазменный клиренс выше (1,2 и 1 л/ч/кг соответственно), но снижается в более старшем возрасте (0,8 л/ч/кг) и сопоставим со взрослыми (0,5–0,6 л/ч/кг). Вследствие незрелости у детей младше 2 мес плазменный клиренс может быть ниже.

Дексмедетомидин является селективным агонистом α₂ -адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Обладает симпатолитическим эффектом, реализующимся за счет снижения высвобождения норадреналина симпатическими нервными окончаниями. Седативный эффект опосредован снижением возбуждения в голубоватом месте — ядре с преобладанием норадренергических нейронов, расположенном в стволе головного мозга. Дексмедетомидин обладает анальгезирующим действием и способен снижать потребность в анестезирующих и анальгезирующих средствах. Сердечно-сосудистые эффекты носят дозозависимый характер: при низкой скорости инфузии преобладает центральное влияние, приводящее к снижению ЧСС и АД; при высоких дозах преобладает вазоконстрикторное действие, приводящее к повышению общего сосудистого сопротивления и АД, но дальнейшему усилению брадикардии. Дексмедетомидин практически не обладает способностью угнетать дыхание.

Седация у взрослых пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до −3 баллов по шкале ажитации-седации Ричмонда).

гиперчувствительность к компонентам препарата;

AV блокада II–III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма);

неконтролируемая артериальная гипотензия;

острая цереброваскулярная патология;

детский возраст до 18 лет.

Адекватные данные о применении дексмедетомидина у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях у животных выявлена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Дексдор ® может применяться во время беременности, если только это крайне необходимо.

Согласно имеющимся данным, дексмедетомидин или его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Не исключен риск для находящихся на грудном вскармливании детей. Принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для матери, необходимо либо отказаться от грудного вскармливания, либо прекратить введение препарата.

В/в инфузии с помощью специального оборудования (инфузомат).

Дексдор ® должен вводиться только после разведения. Каждая ампула препарата предназначена только для одного пациента.

Только для стационара.

Дексдор ® должен применяться специалистами, имеющих опыт лечения пациентов в условиях интенсивной терапии. Пациентов, которым проводится ИВЛ, можно переводить на дексмедетомидин с начальной скоростью инфузии 0,7 мкг/кг/ч с последующей постепенной коррекцией дозы в пределах 0,2–1,4 мкг/кг/ч с целью достижения необходимой глубины седации (в зависимости от реакции пациента). Для ослабленных пациентов начальная скорость инфузии может быть снижена. Дексмедетомидин является мощным средством, поэтому скорость его введения приводится в расчете на часы. После коррекции дозы в течение одного часа может не достигаться целевая глубина седации.

Не рекомендуется превышать максимальную дозу 1,4 мкг/кг/ч. Пациенты, у которых адекватный седативный эффект не достигнут на максимальной дозе препарата, должны быть переведены на альтернативное седативное средство.

Введение насыщающей дозы препарата не рекомендуется, т.к. при этом повышается частота нежелательных лекарственных реакций. До наступления клинического эффекта после введения препарата Дексдор ® допускается применение пропофола или мидазолама.

Опыт применения препарата Дексдор ® в течение более 14 дней отсутствует. При применении препарата более 14 дней необходимо регулярно оценивать состояние пациента.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Коррекция дозы обычно не требуется.

Почечная недостаточность. Коррекция дозы обычно не требуется.

Печеночная недостаточность. Дексмедетомидин метаболизируется в печени, поэтому у пациентов с печеночной недостаточностью он должен применяться с осторожностью. Таким пациентам показано снижение поддерживающей дозы (см. «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Детский возраст. Эффективность и безопасность у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

С целью достижения рекомендуемой концентрации (4 мкг/мл) Дексдор ® допустимо разводить в 5% растворе декстрозы, растворе Рингера, маннитоле или 0,9% растворе натрия хлорида. Ниже представлена таблица объема концентрата и необходимого объема инфузионной среды.

Объем препарата Дексдор ®. концентрат для приготовления раствора для инфузий, 100 мкг/мл, мл

Объем инфузионной среды, мл

Общий объем инфузии, мл

Приготовленный раствор следует осторожно встряхнуть для полного смешения его компонентов.

До введения раствор необходимо визуально проверить на наличие механических включений или изменение цвета.

Дексдор ® фармацевтически совместим со следующими лекарственными препаратами: раствор Рингера лактата, 5% раствор декстрозы, 0,9% раствор натрия хлорида, 20% раствор маннитола, тиопентал натрия, этомидат, векурония бромид, панкурония бромид, суксаметоний, атракурия безилат, мивакурия хлорид, рокурония бромид, гликопиррония бромид, фенилэфрин, атропин, допамин, норэпинефрин, добутамин, мидазолам, морфин, фентанил, плазмозамещающие средства.

Неиспользованный препарат должен уничтожаться в соответствии с местными требованиями.

Резюме по профилю безопасности

Наиболее частыми сообщаемыми нежелательными лекарственными реакциями в ответ на введение дексмедетомидина являются снижение или повышение АД и брадикардия, возникающие соответственно приблизительно у 25, 15 и 13% пациентов.

Снижение АД и брадикардия также являлись наиболее частыми обусловленными дексмедетомидином серьезными нежелательными реакциями, возникавшими соответственно у 1,7 и 0,9% рандомизированных пациентов отделения интенсивной терапии.

Резюме по нежелательным реакциям

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, получены по результатам клинических исследований у 3137 рандомизированных пациентов отделения интенсивной терапии (1879 вводили дексмедетомидин, 864 — активный контроль и 394 — плацебо).

Нежелательные реакции сгруппированы по частоте с использованием следующей градации: очень часто — ≥1/10; часто — от ≥1/100 до <1/10; нечасто — от ≥1/1000 до <1/100; редко — от ≥1/10000 до <1/1000; очень редко — <1/10000.

Нарушения метаболизма и питания: часто — гипергликемия, гипогликемия; нечасто — метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.

Психические нарушения: часто — ажитация; нечасто — галлюцинации.

Со стороны сердца: очень часто — брадикардия 1 ; часто — ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия; нечасто — AV блокада I степени, снижение сердечного выброса.

Сосудистые нарушения: очень часто — снижение 1 или повышение АД 1 .

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки или средостения: нечасто — одышка.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто — вздутие живота.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: часто — синдром отмены, гипертермия; нечасто — неэффективность ЛС, жажда.

1 См. ниже описание отдельных нежелательных реакций.

Описание отдельных нежелательных реакций

Клинически значимые снижение АД и брадикардия должны быть купированы, как указано в разделе «Особые указания».

У относительно здоровых лиц, не находившихся в отделении интенсивной терапии, введение дексмедетомидина иногда приводило к остановке синусного узла. Симптомы купировались при подъеме ног (выше уровня головы) и введении м-холиноблокаторов, как то атропин и гликопиррония бромид. В отдельных случаях у пациентов с предшествующей брадикардией она прогрессировала до эпизодов асистолии.

Повышение АД было связано с введением нагрузочной дозы, поэтому его можно избежать, не вводя нагрузочную дозу или уменьшая скорость инфузии или нагрузочную дозу.

Опыт применения у детей ограничен, большинство данных получено по результатам краткосрочных исследований. В литературе описан единичный случай гипотермической брадикардии у новорожденного.

В рамках клинических исследований и пострегистрационного применения сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина. Согласно имеющимся данным, скорость введения в таких случаях достигала 60 мкг/кг/ч в течение 36 мин и 30 мкг/кг/ч в течение 15 мин у 20-месячного ребенка и взрослого соответственно.

Симптомы: наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями вследствие передозировки в таких случаях были брадикардия, снижение АД, чрезмерная седация, сонливость и остановка сердца.

Лечение: в случае передозировки, проявляющейся клинической симптоматикой, введение дексмедетомидина следует уменьшить или прекратить.

Ожидаемые эффекты являются главным образом сердечно-сосудистыми и должны купироваться согласно клиническим показаниями (см. «Особые указания»). При высоких концентрациях повышение АД может преобладать над его снижением. В клинических исследованиях остановка синусного узла разрешалась самостоятельно или в ответ на введение атропина и гликопиррония бромида. В отдельных случаях тяжелой передозировки, сопровождавшейся остановкой сердца, требовалось проведение реанимационных мероприятий. Ни один из случаев передозировки не закончился летальным исходом.

Дексдор (Dexdor)

Дексмедетомидин является высокоселективным агонистом ?₂ -адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Обладает сильным симпатолитическим эффектом благодаря снижению высвобождения норэпинефрина из окончаний симпатических нервов. Седативный эффект обусловлен сниженным возбуждением голубого пятна, основного норадренергического ядра, которое находится в стволе мозга. Воздействуя на этот участок, дексмедетомидин оказывает седативный эффект (подобный природному сну без быстрого движения глаз), при этом одновременно позволяет пациенту находиться в пробужденном и активном состоянии. Дексмедетомидин оказывает анестезирующее и умеренное обезболивающее действие; обезболивающее действие было продемонстрировано у пациентов с хронической болью в нижней части спины. Влияние на сердечно-сосудистую систему зависит от дозы; при более низких скоростях инфузии доминирует центральное действие, которое приводит к снижению ЧСС и АД. При более высоких дозах преобладают периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и АД, в то время как брадикардия становится более выраженной. Дексмедетомидин практически не оказывает угнетающего действия на дыхательную систему.

Фармакокинетику дексмедетомидина оценивали после быстрого в/в применения у здоровых добровольцев и длительной в/в инфузии пациентам в отделении интенсивной терапии. Дексмедетомидин демонстрирует 2-компартментную модель распределения. У здоровых добровольцев дексмедетомидин демонстрирует быструю фазу распределения с периодом полураспределения около 6 мин. Терминальный T_1/2 составляет около 2.1 (±0.43) ч, а объем распределения (V_ss ) — около 91 (±25.5) л. Оцениваемая величина плазменного клиренса (Cl) составляет около 39(±9.9) л/ч. Средняя масса тела, по которой оценивались показатели V_ss и Cl, была равна 69 кг. Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина подобна у пациентов отделений интенсивной терапии после инфузии >24 ч. Оцениваемые фармакокинетические параметры следующие: T_1/2 — около 1.5 ч, V_ss — около 93 л и Cl — около 43 л/ч. Фармакокинетика дексмедетомидина является линейной в пределах доз 0.2–1.4 мкг/кг/ч, он не аккумулируется во время терапии длительностью до 14 дней.

Дексмедетомидин на 94% связывается с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови в пределах концентрации 0.85–85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается с человеческим сывороточным альбумином и ?₁ -кислым гликопротеином, причем сывороточный альбумин является основным белком связывания дексмедетомидина в плазме крови.

Дексмедетомидин в основном метаболизируется печенью. Существует три типа начальных метаболических реакций: прямая N-глюкуронидация, прямое N-метилирование и окисление, катализированные цитохромом P450. Метаболитами дексмедетомидина, циркулирующими в наибольшем количестве, являются два изомерных N-глюкуронида, один из которых образуется путем окисления имидазольного кольца, а другой является продуктом последовательных N-метилирования, гидроксилирования метиловой группы и O-глюкуронидации. Имеющиеся данные свидетельствуют, что образование окисленных метаболитов опосредуется CYP-формами (CYP 2A6, CYP 1A2, CYP 2E1, CYP 2D6 и CYP 2C19). Эти метаболиты проявляют незначительную фармакологическую активность.

После в/в применения радиомаркированного дексмедетомидина через 9 дней в среднем 95% радиомаркированного вещества выявляли в моче и 4% — в кале. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, которые вместе составляют около 34% дозы, и N-метилированный O-глюкуронид, который равен 14.51% дозы. Второстепенные метаболиты карбоновой кислоты, 3-гидрокси- и O-глюкуронидные метаболиты отдельно составляют 1.11–7.66% дозы. Менее 1% неизмененного вещества определяют в моче. Около 28% метаболитов, выявленных в моче, являются неидентифицированными полярными метаболитами.

Не отмечено существенных различий фармакокинетики дексмедетомидина в зависимости от пола или возраста.
Связывание дексмедетомидина с белками плазмы крови снижено у лиц с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Средний процент несвязанного дексмедетомидина в плазме крови составлял от 8.5% у здоровых добровольцев до 17.9% у больных с тяжелым нарушением функции печени. Пациенты с разной степенью нарушения функции печени (класс A, B или C по шкале Чайлд-Пью) имели сниженный печеночный клиренс дексмедетомидина и удлиненный T_1/2 из плазмы крови. Средние величины клиренса для лиц с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени составляли 74; 64 и 53% от таковых у здоровых добровольцев соответственно. Средний T_1/2 для пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени увеличивался до 3.9; 5.4 и 7.4 ч соответственно. До применения дексмедетомидина необходимо рассмотреть целесообразность снижения начальной/поддерживающей дозы у пациентов с нарушением функции печени в зависимости от степени нарушения и клинического ответа.

Фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) является неизмененной по сравнению со здоровыми добровольцами.

— седация легкой и умеренной степени в отделениях интенсивной терапии во время или после интубации.

— повышенная чувствительность к дексмедетомидину или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата.

Только для госпитального применения.

Доза для взрослых пациентов.

Пациентов, которым уже проведена интубация и которые находятся в состоянии седации, можно переводить на Дексдор с начальной скоростью в/в инфузии 0.7 мкг/кг/ч, которую можно постепенно корригировать в пределах - 0.2–1.4 мкг/кг/ч для достижения желаемого уровня седации. Для ослабленных пациентов следует рассмотреть целесообразность применения самой низкой начальной скорости инфузии. Следует отметить, что дексмедетомидин является сильнодействующим препаратом, следовательно, скорость инфузии указывается на один час.

Обычно ударная доза насыщения не требуется. Пациентам, которым необходимо более быстрое начало седации, можно сначала вводить нагрузочную инфузию 0.5–1.0 мкг/кг массы тела в течение 20 мин, то есть начальную инфузию 1.5–3 мкг/кг/ч в течение 20 мин.

Скорость начальной инфузии после нагрузочной инфузии составляет 0.4 мкг/кг/ч, которую в дальнейшем можно корригировать.

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам данной возрастной категории коррекция дозы обычно не требуется.

Нарушение функции почек.

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы обычно не требуется.

Нарушение функции печени.

Дексдор метаболизируется в печени, поэтому его следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени. Следует рассмотреть целесообразность применения низкой поддерживающей дозы.

Длительность курса применения зависит от необходимости пребывания пациента в состоянии седации. Нет опыта применения Дексдора более 14 дней.

Дексдор вводится только медицинским работником, который имеет опыт лечения пациентов, требующих интенсивной терапии. Препарат применяют только в виде разведенной в/в инфузии, используя инфузионное устройство с регуляцией скорости введения. Ампулы и флаконы предназначены только для индивидуального применения у одного пациента.

Перед применением Дексдор можно разбавлять в 5% р-ре декстрозы, р-ре Рингера, маннитоле или 0.9% р-ре натрия хлорида для достижения желаемой концентрации 4 мкг/мл. В таблице ниже приведены объемы, необходимые для приготовления инфузии.
Таблица

Объем Дексдора, концентрата для приготовления р-ра для инфузий, мл

Объем растворителя, мл

Общий объем инфузии, мл

После приготовления осторожно встряхнуть, чтобы хорошо перемешать р-р.

Перед применением приготовленный р-р следует визуально проверить на наличие посторонних частиц и изменения цвета.
Дексдор совместим со следующими жидкостями и препаратами: лактатный р-р Рингера, 5% р-р декстрозы, 0.9% р-р натрия хлорида, 20% маннитол, тиопентал натрия, этомидат, векуроний бромид, панкуроний бромид, сукцинилхолин, атракурия бесилат, мивакурия хлорид, рокурония бромид, гликопиролата бромид, фенилэфрина гидрохлорид, атропина сульфат, допамин, норэпинефрин, добутамин, мидазолам, морфина сульфат, фентанила цитрат и плазмозаменители.

При применении Дексдора чаще всего сообщалось о артериальной гипотензии, АГ и брадикардии, которые возникали приблизительно у 25; 15 и 13% пациентов соответственно. Артериальная гипотензия и брадикардия также были наиболее частыми серьезными побочными реакциями, связанными с Дексдором, которые возникали у 1.7 и 0.9% соответственно рандомизированных пациентов отделений интенсивной терапии.

Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (?1/10); часто (?1/100, <1/10); нечасто (?1/1000, <1/100); редко (?1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Со стороны метаболизма и питания. Часто: гипергликемия, гипогликемия; нечасто: метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.

Психические расстройства. Часто: ажитация; нечасто: галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Очень часто: брадикардия, артериальная гипотензия; часто: ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия; нечасто: AV-блокада I степени, уменьшение минутного объема сердца.

Со стороны дыхательной системы. Нечасто: одышка.

Со стороны пищеварительной системы. Часто: тошнота, рвота, сухость во рту; нечасто: вздутие живота.

Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто: синдром отмены, гипертермия; нечасто: неэффективность препарата, жажда.

Описание отдельных побочных реакций: в основных клинических исследованиях Дексдора частота ишемии и инфаркта миокарда была близкой к нижней границе категории частых побочных эффектов (1/100) и значимо не отличалась от таковой для пропофола и мидазолама. Симпатолитический эффект Дексдора снижает ЧСС, АД и потребность миокарда в кислороде. Также вызванные применением Дексдора центральная вазодилатация и удлинение периода диастолы могут улучшать коронарный кровоток и способствовать характерной для агонистов ?₂ -адренорецепторов кардиопротекции при ишемии миокарда, даже в условиях снижения АД и тенденции к снижению коронарного кровотока. Тем не менее при введении препарата необходимо соблюдать осторожность, особенно у пациентов с ишемией миокарда, и при ее развитии снизить дозу или прекратить введение Дексдора.

Частота синдрома отмены при применении Дексдора была ниже по сравнению с пропофолом. Например, в клиническом исследовании Prodex были зарегистрированы 4 случая (1.6%) синдрома отмены в группе Дексдора (251 пациент) и 7 случаев (2,8%, р=0,544) в групе пропофола (247 пациентов). Симптомы синдрома отмены при применении Дексдора обычно были нетяжелыми и не вызывали значительных терапевтических проблем.

У относительно здоровых добровольцев, которые не находились в отделении интенсивной терапии, при применении Дексдора иногда отмечали угнетение активности синусного узла или синусовую паузу, а также брадикардию. Симптомы устранялись после приподнимания нижних конечностей и применения антихолинергических средств, таких как атропин или гликопиролат. В отдельных случаях брадикардия прогрессировала до возникновения асистолии у пациентов, у которые ранее фиксировались случаи брадикардии.

АГ ассоциировалась с применением нагрузочной дозы. Выраженность этой реакции можно уменьшить, избегая нагрузочной дозы или снижая скорость инфузии, либо снижая объем нагрузочной дозы.

В клиническом и постмаркетинговых исследованиях сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина.

Максимальная скорость инфузии дексмедетомидина, о которой сообщалось в этих случаях, достигала 60 мкг/кг/ч в течение 36 мин и 30 мкг/кг/ч — в течение 15 мин у 20-месячного ребенка и у взрослого соответственно. Наиболее частые побочные реакции, о которых сообщалось в связи с передозировкой в этих случаях, включали брадикардию, артериальную гипотензию, чрезмерную седацию, сонливость и остановку сердца.

В случаях передозировки с клиническими симптомами скорость инфузии Дексдора следует снизить или прекратить. Преимущественно ожидаются сердечно-сосудистые эффекты, лечение которых проводится по клиническим показаниям. При высокой концентрации препарата АГ может быть более выраженной, чем артериальная гипотензия. В клинических исследованиях случаи остановки активности синусного узла проходили спонтанно или отвечали на лечение атропином или гликопиролатом. В отдельных случаях тяжелой передозировки, которая приводила к остановке сердца, требовались реанимационные мероприятия. Ни один из случаев передозировки не привел к летальному исходу.

Дексдор не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза от применения препарата для матери превышает риск для плода/ребенка. Данные о применении дексмедетомидина у беременных ограничены.

Репродуктивная токсичность — потенциальный риск для людей неизвестен. На период лечения прекращают кормление грудью.

Одновременное применение Дексдора с анестетиками, седативными средствами, снотворными препаратами и опиоидами может привести к потенцированию их эффектов. Специфические исследования подтвердили потенцирование эффектов при одновременном применении с севофлураном, изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом.

Фармакокинетического взаимодействия между Дексдором и изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом не выявлено. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий при применении таких средств в комбинации с Дексдором может быть необходимым снижение дозы Дексдора или сопутствующего анестетика, седативного средства, снотворного препарата или опиоида.

Следует учитывать возможность усиления гипотензивного и брадикардического эффектов у пациентов, получающих другие лекарственные средства, которые вызывают такие эффекты, хотя дополнительные эффекты в исследовании взаимодействия с применением эсмолола были умеренными.

Дексдор предназначен только для применения в отделениях интенсивной терапии. Во время инфузии Дексдора у всех пациентов следует постоянно контролировать функцию сердца. Пациентам, которым не проведена интубация, следует контролировать дыхательную функцию.

Как и в случае со всеми седативными препаратами, следует соблюдать осторожность при комбинировании Дексдора с другими лекарственными средствами, оказывающими седативное действие или влияющими на сердечно-сосудистую систему по причине возможности развития аддитивных эффектов.

В силу фармакодинамических эффектов Дексдора следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с тяжелой брадикардией, прогрессирующей блокадой сердца (AV-блокада II–III степени, за исключением случаев, когда используется водитель ритма), артериальной гипотензией или у больных с тяжелой дисфункцией желудочков сердца. Дексдор снижает активность симпатической нервной системы, и у пациентов с гиповолемией, хронической АГ и у лиц пожилого возраста можно ожидать более выраженной артериальной гипотензии/брадикардии. Пациенты с хорошей физической подготовкой и низкой ЧСС в состоянии покоя могут быть особенно чувствительны к брадикардическим эффектам агонистов ?₂ -адренорецепторов; существуют сообщения о временной остановке активности синусного узла. Артериальная гипотензия и брадикардия обычно не требуют лечения, но, если это необходимо, артериальную гипотензию следует лечить с помощью сосудосуживающих средств и/или введения жидкости, а брадикардию — антихолинергическими средствами.

Следует соблюдать осторожность, чтобы избежать значительной артериальной гипо- или гипертензии у пациентов с ишемической болезнью сердца, которые применяют Дексдор, поскольку существует теоретическая возможность снижения коронарного кровотока из-за ?₂ -опосредованного сужения периферических сосудов. Следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или отмены препарата у пациентов, ЭКГ которых подтверждает признаки ишемии миокарда.

У пациентов с нарушением активности вегетативной нервной системы (например из-за поражения спинного мозга) могут отмечать более выраженные гемодинамические изменения после начала применения Дексдора, потому следует с осторожностью применять этот препарат у таких пациентов.

Временную АГ выявляли преимущественно во время введения нагрузочной дозы, что ассоциировалось с периферическим сосудосуживающим эффектом Дексдора. Лечение АГ обычно не требовалось, но рекомендуется снижение нагрузочной дозы или скорости инфузии.

По сравнению с пропофолом и мидазоламом, пациенты, получающие седацию Дексдором, обычно легче пробуждаются, лучше взаимодействуют с врачом и способны к лучшей коммуникации, оставаясь в целом в состоянии покоя и расслабленности. Однако этот клинический профиль означает, что Дексдор в качестве самостоятельного средства не может быть препаратом выбора, если идет речь о необходимости глубокой седации или полной обездвижимости пациента. При необходимости расслабления мышц (в том числе при проведении эндотрахеальной интубации) пациенты должны дополнительно получать альтернативное седативное средство в терапевтических дозах, чтобы они не пришли в сознание во время процедуры.

Введение болюсных доз Дексдора для резкого повышения уровня седации не оценивалось, поэтому не рекомендуется к применению. В случае недостаточной седации, особенно на протяжении первых часов после перехода на Дексдор, можно применять болюсные дозы альтернативного седативного средства.

Дексдор, вероятно, не угнетает судорожную активность, а потому не может применяться в качестве единственного средства лечения эпилептического статуса. Опыт применения Дексдора при тяжелых неврологических нарушениях, таких как травма головы, является ограниченным, поэтому в таких случаях его следует применять с осторожностью, особенно если необходима глубокая седация. Как и другие седативные средства, Дексдор может уменьшать мозговое кровообращение.

Агонисты ?₂ -адренорецепторов редко ассоциировались с реакциями отмены при внезапном прекращении длительного применения. Возможность этого следует учитывать, если у пациента развивается ажитация и АГ вскоре после прекращения применения Дексдора.

Неизвестно, является ли безопасным применение Дексдора у лиц, чувствительных к злокачественной гипертермии, поэтому применять его таким пациентам не рекомендуется. В случае длительной необъяснимой лихорадки лечение препаратом следует прекратить.

Нет опыта применения Дексдора более 14 дней.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами.

Препарат показан для применения в условиях стационара.

При нарушениях функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы обычно не требуется.

При нарушениях функции печени

Дексдор метаболизируется в печени, поэтому его следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени. Следует рассмотреть целесообразность применения низкой поддерживающей дозы.

Применение в пожилом возрасте

Пациентам данной возрастной категории коррекция дозы обычно не требуется.

Применение в детском возрасте

Безопасность и эффективность не установлены.

При температуре 15–25°С.

После разведения. Продемонстрирована физическая и химическая стабильность во время применения в течение 24 ч при температуре 25°C.

С микробиологической точки зрения этот продукт следует применять немедленно. Если не применить его немедленно, срок хранения и условия хранения во время применения являются ответственностью пользователя и обычно не превышают 24 ч при температуре 2–8°C, за исключением случаев, когда разведение происходит в контролируемых и валидированных асептических условиях.